Die Kraichgaubahn Karlsruhe - Heilbronn wurde zwischen 1878 und 1880 in mehreren Abschnitten eröffnet. Sie zweigt in Grötzingen, einem westlichen Teilort von Karlsruhe im Pfinztal, von der Residenzbahn Karlsruhe - Pforzheim - Mühlacker – Vaihingen (Enz) (KBS 770) ab, die bereits 1867/69 entstand. Sie führt durch die Hügellandschaft des Kraichgaus, der nach dem Kraichbach benannten Region zwischen der Rheinebene im Westen, dem Odenwald im Norden, dem Neckar im Osten und dem Nordschwarzwald im Süden. Da die Kraichgaubahn quer zu den meisten Tälern des Kraichgaus verläuft, weist sie viele Kurven und Tunnels auf.

Die Fortsetzung der Kraichgaubahn ist die Hohenlohebahn von Heilbronn über Öhringen und Schwäbisch Hall nach Crailsheim und Nürnberg (KBS 783). Von 1906 bis 1914 nutzte der Paris-Karlsbad-Express diese Verbindung, heute fahren manche Stadtbahnzüge von Karlsruhe bis Öhringen durch.

In den 1970er Jahren dachte die Deutsche Bundesbahn laut über die Schließung der Kraichgau-bahn nach. Das zweite Gleis wurde abgebaut, jedoch verhinderte der Widerstand der Bevölkerung die endgültige Stilllegung.

Als erste Strecke des sogenannten Karlsruher Modells wurde die Kraichgaubahn zwanzig Jahre später wiederbelebt. Ab 1992 übernahm die AVG (Albtal-Verkehrs-Gesellschaft in Karlsruhe) den Betrieb zunächst bis Bretten-Gölshausen. Die Strecke wurde elektrifiziert, die Bahnhöfe modernisiert, neue Haltepunkte eingerichtet und ein Taktfahrplan eingeführt. Innovative Zweisystem-Stadtbahnwagen fahren außerorts mit dem bahnüblichen Wechselstrom mit 15 kV / 16,7 Hz und wechseln dann ohne Halt an speziellen Übergangsstellen auf den Straßenbahnstrom mit 750 V Gleichstrom. So wurde es möglich, Fahrgäste auf Bahnstrecken im Umland abzuholen und ohne Umsteigen auf Straßenbahngleisen in die Innenstadt von Karlsruhe und später auch von Heilbronn zu bringen.

Die Stadtbahn wurde ein voller Erfolg. Die Fahrgastzahlen stiegen innerhalb weniger Wochen um das Fünffache. Infolgedessen wurde die Stadtbahn 1997 bis nach Eppingen verlängert, 1999 erreichte man Heilbronn Hbf, 2001 fuhren die Züge als Straßenbahn weiter in die Heilbronner Innenstadt, 2004 bis zum Pfühlpark im Heilbronner Osten und schließlich 2005 auf der Hohenlohebahn bis nach Öhringen Cappel. Zeitweilig bestand mit durchgehenden Zügen von Heilbronn nach Freudenstadt im Schwarzwald die mit 155 km längste Stadtbahnstrecke der Welt.

Die AVG hat die Strecke zwischen Grötzingen und Heilbronn von der Deutschen Bahn gepachtet und wird so selbst als EIU (Eisenbahn-Infrastruktur-Unternehmen) tätig. Die Personenbeförderung übernehmen ausschließlich Zweisystem-Stadtbahnfahrzeuge der AVG der Typen GT8-100C/2S, GT8-100D/2S-M und ET 2010. DB Regio besitzt vier Stadtbahnwagen des ersteren Typs und führt sie als Baureihe 450. Die Linienbezeichnung auf der Kraichgaubahn ist S4.

Die Züge der S4 verkehren als Normal-, Eil- und Sprinterzüge. Normal- und Eilzüge fahren von Karlsruhe Hbf Bahnhofsvorplatz durch die Innenstadt von Karlsruhe und benötigen bis Heilbronn Hbf (Willy-Brandt-Platz) eine Fahrzeit von ungefähr 100 bzw. 80 Minuten. Wegen baubedingten Umleitungen in Karlsruhe ist die Fahrzeit zurzeit (Mitte 2018) etwa 10 Minuten länger. Je ein Zugpaar am Vormittag und Nachmittag ist ein „Kraichgau-Sprinter“, der die Karlsruher Innenstadt auf DB-Gleisen umfährt und der von Karlsruhe Hbf nach Heilbronn Hbf nur etwa eine Stunde braucht, 16 Minuten weniger als seinerzeit der Paris-Karlsbad-Express. Bei den einzelnen Stationen ist angegeben, ob es sich um Eilzug- oder Sprinterhalte handelt. Normalzüge halten an allen Stationen.

Die Kraichgaubahn ist überwiegend eingleisig, was auf Grund der dichten Zugfolge gelegentlich zu Verspätungen führt, die sich aufschaukeln können. Längere zweigleisige Abschnitte gibt es nur zwischen Jöhlingen West und Wössingen Ost sowie zwischen Leingarten West und Heilbronn Hbf.