Die Hohenlohebahn ist die östliche Fortsetzung der Kraichgaubahn. Die Strecke wurde 1862 von Heilbronn bis Schwäbisch Hall und 1867 bis Crailsheim in Betrieb genommen. Bis 1890 wurde sie aus militärischen Gründen zweigleisig ausgebaut. Vor dem ersten Weltkrieg verkehrte auf dieser Strecke sogar ein Luxuszug, der Paris-Karlsbad-Express, heute spielt sie dagegen nur noch die Rolle einer Nebenbahn. Der Abschnitt zwischen Öhringen-Cappel und Schwäbisch Hall-Hessental ist bisher nicht elektrifiziert, weshalb von der DB Regionalgesellschaft Westfrankenbahn Dieseltriebwagen der Baureihen 628 und 642 als RE und RB eingesetzt werden.

Der erste Abschnitt von Heilbronn bis Öhringen-Cappel wird auch von den Zweisystem-Stadtbahnwagen der AVG Karlsruhe bedient (KBS 710.4). Die Linie S4 kommt über die Kraichgaubahn aus Richtung Karlsruhe und zweigt kurz vor dem Heilbronner Hauptbahnhof auf eine Innenstadtstrecke ab. Als Straßenbahn durchquert sie Heilbronn vom Bahnhofsvorplatz (Willy-Brandt-Platz) bis zum Pfühlpark, wo sie über eine Rampe wieder die Hohenlohebahn erreicht. Die Elektrifizierungslücke zwischen Öhringen-Cappel und Schwäbisch Hall-Hessental soll bis 2025 geschlossen werden, was eine Verlängerung der Stadtbahnlinie über Öhringen-Cappel hinaus ermöglichen würde. 

Die Hohenlohebahn verläuft nach dem Weinsberger Tunnel am nördlichen Rande des Tals der Sulm (auch Weinsberger Tal genannt) und anschließend über die Hohenloher Ebene, die so eben nicht ist, da sie von zahlreichen Flussläufen durchschnitten wird. Vor Schwäbisch Hall senkt sich die Hohenlohebahn hinab in das Tal des Kochers. In Schwäbisch Hall-Hessental mündet die Murrbahn Stuttgart – Backnang – Crailsheim (- Nürnberg) (KBS 785) ein. Auf der restlichen Strecke nach Crailsheim wurden einige Bahnhöfe stillgelegt, so dass in diesem Abschnitt nur noch in Eckartshausen-Ilshofen ein Halt besteht.

Zwischen Heilbronn und Öhringen-Cappel verkehren die Stadtbahnen der Linie S4 alle 30 Minuten (mit Verdichtungen), hinzu kommen bis Weinsberg Stadtbahn-Eilzüge aus Karlsruhe. Die RE-Züge Heilbronn - Crailsheim fahren im Zwei-Stunden-Takt, wobei durch Regionalbahnen zwischen Öhringen und Schwäbisch Hall-Hessental tagsüber ein Stundentakt entsteht (mit Anschluss an den RE aus Stuttgart nach Crailsheim und Nürnberg). Ab 2019 sollen die RB-Züge bis Heilbronn durchgebunden werden.