Die einstige freie Reichsstadt profitiert von ihrer Lage am Neckar. Kaiser Ludwig IV. (der Bayer) gewährte 1333 den Heilbronnern das sogenannte Neckarprivileg, das es gestattete, den Fluss „zu wenden und zu keren“ und auf diese Weise näher an die Stadt heranzubringen. Stauwehre verhinderten die Schifffahrt weiter flussaufwärts. So mussten alle Frachtgüter in Heilbronn umgeschlagen werden, was der Stadt Wohlstand bescherte. Im 19. Jahrhundert begünstigte die Lage am Fluss die industrielle Nutzung der Wasserkraft. Infolgedessen erhielt Heilbronn damals den Titel „Schwäbisches Liverpool“. Von wirtschaftlicher Bedeutung ist auch der Weinbau in Stadt und Region, eine Tradition, die bis in die Römerzeit zurückreicht.

Im Zweiten Weltkrieg wurde die Heilbronner Innenstadt durch Bombenangriffe fast völlig zerstört und ziemlich hastig wiederaufgebaut. So erklärt sich das etwas heterogene Stadtbild, das durch die Architektur der 1950er- und 1960er-Jahre geprägt ist, auch wenn einzelne historische Gebäude nach dem Krieg restauriert wurden. Manche Neubauten der letzten 30 Jahre wurden durchaus kontrovers diskutiert.

2019 findet in Heilbronn die Bundesgartenschau statt.